Secondo la tradizione la Cattedrale di San Lorenzo venne costruita sulle rovine di un tempio pagano dedicato ad Ercole. Sull’attuale colle del Duomo era attestata una pieve dedicata a San Lorenzo già nel secolo VIII. Nel 1192 cominciarono i lavori che trasformarono la chiesa, elevata allo status di Cattedrale, nell’edificio romanico ancora visibile.
Il campanile, modificato nel 1369, ricorda la stile gotico ed è caratterizzato dalla classica bicromia. La facciata fu realizzata per volere del Cardinale Giovan Francesco De Gambara nel 1570. La cattedrale fu più volte ristrutturata, sia in occasione dei lavori del De Gambara sia per i successivi rifacimenti seicenteschi.
Anche il duomo, come molti edifici storici viterbesi, fu colpito dai bombardamenti del 1944, pertanto parte della chiesa è stata ricostruita e i lavori, volti a ripristinare la prima fase, hanno portato la Cattedrale ad assumere l’aspetto complessivamente romanico che è possibile ammirare oggi.
L’interno è suddiviso in tre navate. Nella navata destra si possono ammirare il fonte battesimale del XV secolo, le cappelle di Santa Caterina verso l’entrata e quella dei Santi Valentino ed Ilario a metà della navata, e diversi dipinti del XVII secolo. La parte centrale conserva il pavimento cosmatesco anche se più volte restaurato.
La ricostruzione post bellica dell’abside centrale ha creato un doppio abside con la parte barocca nascosta dietro a quello centrale; in questa zona si trova la volta affrescata da Giuseppe Passeri (XVII secolo) con il Giudizio Universale e le Virtù Cardinali e una tela del Romanelli con S. Lorenzo in gloria e vi si può accedere solo con la visita guidata che parte dal Museo Colle del Duomo. Nella navata sinistra si ammira il monumento funebre realizzato per papa Giovanni XXI, la Cappella di S. Lucia con affreschi barocchi ed altre tele eseguite tra XVII e XVIII secolo. Meritevole di attenzione anche la cappella di San Giuseppe recentemente riaperta.
Da menzionare anche la riproduzione della Madonna della Carbonara, conservata in originale al Museo Colle del Duomo, da dove iniziano le visite guidate che racchiudono in un unico percorso la Cattedrale e il Palazzo dei Papi. All’inizio della navata sinistra è collocata anche la tavola del Redentore Benedicente tra S. Giovanni Evangelista, S. Leonardo, S. Benedetto e S. Giovanni Battista (1472) di Gerolamo da Cremona.